今年爆火的GLP-1(胰高血糖素樣肽1，glucagon-like peptide-1)類(lèi)減肥藥研究進(jìn)展近期遭遇冰火兩重天。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，全球制藥巨頭輝瑞( PFE.US)宣布，終止口服GLP-1候選藥物L(fēng)otiglipon(每日一次)的開(kāi)發(fā)，終止的決定主要是基于安全性考量，包括來(lái)自一期藥物相互作用研究的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)，以及在一期研究和正在進(jìn)行的二期研究測(cè)量的轉(zhuǎn)氨酶升高結(jié)果。
【資料圖】
或受上述消息影響，輝瑞26日股價(jià)一度下跌5.59%，逼近2021年4月9日底部的35.9美元，最終收跌3.68%，報(bào)36.89美元/股。
這不是第一個(gè)被終止的GLP-1類(lèi)藥物。也是在6月，阿斯利康(AZN.US)終止了旗下口服GLP-1候選藥物AZD0186的臨床研發(fā)，原因是其療效和耐受性未能優(yōu)于目前正在開(kāi)發(fā)或已經(jīng)上市的其他藥物。今年4月，阿斯利康宣布，放棄已經(jīng)進(jìn)入2b/3期階段的GLP-1/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑Cotadutide，原因是相關(guān)數(shù)據(jù)顯示該藥在降糖和減重上與另一款已上市的GLP-1類(lèi)藥物利拉魯肽相比沒(méi)有顯示出更明顯的優(yōu)勢(shì)。
由于在降糖、減重、非酒精性脂肪肝等方面的巨大前景，GLP-1類(lèi)藥物成為全球醫(yī)藥行業(yè)都在關(guān)注的明星產(chǎn)品。藥企巨頭的終止決定無(wú)疑給GLP-1賽道潑了冷水，但GLP-1減重賽道的熱度并未因此衰減。
在當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月23日至26日舉辦的第83屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)科學(xué)年會(huì)上，諾和諾德、禮來(lái)、勃林格殷格翰、恒瑞醫(yī)藥、先為達(dá)生物等國(guó)內(nèi)外藥企，均亮出了減重相關(guān)的積極數(shù)據(jù)，全球GLP-1領(lǐng)域的競(jìng)賽依然在持續(xù)。
一年最高減重24.2%，多家藥企公布GLP-1類(lèi)藥減重?cái)?shù)據(jù)
GLP-1類(lèi)藥物最初用于糖尿病治療，自2014年諾和諾德GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽的肥胖適應(yīng)證在美國(guó)獲批，其減肥前景備受期待。作為全球糖尿病領(lǐng)域頂級(jí)學(xué)術(shù)盛宴之一，今年的ADA年會(huì)國(guó)內(nèi)外多款GLP-1類(lèi)藥減重相關(guān)的數(shù)據(jù)反而引發(fā)不小的關(guān)注。
當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，禮來(lái)(LLY.US)宣布，其實(shí)驗(yàn)性藥物retatrutide的二期研究數(shù)據(jù)在ADA年會(huì)上發(fā)布，顯示24周時(shí)，retatrutide(1 mg、4 mg、8 mg或12 mg)達(dá)到了肥胖或超重而無(wú)糖尿病參與者療效評(píng)估的主要終點(diǎn)，平均體重減輕17.5%。在次要終點(diǎn)中，在48周治療結(jié)束時(shí)平均體重減輕了24.2%。Retatrutide是禮來(lái)的在研靶向葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽、胰高血糖素樣肽1和胰高血糖素受體的激動(dòng)劑。一年減重24.2%的數(shù)據(jù)，目前來(lái)看是各家GLP-1類(lèi)藥物減重效果最明顯的一款。
除了retatrutide，禮來(lái)的GIP/GLP-1受體激動(dòng)劑替爾泊肽在減重領(lǐng)域走在更前面。4月27日，禮來(lái)曾宣布，SURMOUNT-2研究結(jié)果顯示，替爾泊肽(10 mg和15 mg)在72周的研究中取得了優(yōu)效于安慰劑的減重效果，受試者體重降低高達(dá)15.7%。
諾和諾德已經(jīng)靠GLP-1類(lèi)藥物司美格魯肽針劑減肥適應(yīng)證賺得盆滿(mǎn)缽滿(mǎn)，該公司與禮來(lái)在減肥適應(yīng)證方面的競(jìng)爭(zhēng)一直處于膠著狀態(tài)，ADA年會(huì)期間，諾和諾德(NVO.US)公布了口服版司美格魯肽的研究進(jìn)展。
據(jù)路透社報(bào)道，諾和諾德6月25日表示，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示， 接受50毫克劑量口服版司美格魯肽治療的受試者在68周里平均減重15.1%，與先前的研究結(jié)果相符。諾和諾德稱(chēng)，計(jì)劃于今年稍晚向歐、美監(jiān)管部門(mén)申請(qǐng)?jiān)撍幍纳鲜小?/p>
對(duì)于患者而言，口服藥較針劑使用起來(lái)更為方便，依從性更好，如果能搶先上市，諾和諾德在減肥領(lǐng)域的位置將更加穩(wěn)固。
此外，德國(guó)企業(yè)勃林格殷格翰與Zealand Pharma合作開(kāi)發(fā)的胰高血糖素/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑survodutid二期研究數(shù)據(jù)在大會(huì)上公布，顯示接受46周治療、不伴有2型糖尿病的超重或肥胖受試者中，survodutide的療效優(yōu)于安慰劑。在接受survodutide治療的兩個(gè)最高劑量組中，高達(dá)40%的受試者體重下降至少20%。在survodutide 4.8 mg劑量組中，體重下降15%或更多的受試者比例為67%。
除了跨國(guó)藥企巨頭們，國(guó)內(nèi)藥企在ADA減重研究方面也博得一席之地。
恒瑞醫(yī)藥(600276)有兩款GLP-1類(lèi)藥物亮相此次年會(huì)，其中新型口服小分子GLP-1RA(HRS-7535)的一期研究數(shù)據(jù)涉及減重，研究數(shù)據(jù)顯示，單次遞增劑量(SAD)和多次遞增劑量(MAD)均具有可接受的安全性和良好藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)，且受試者體重明顯下降。其中在MAD中，使用HRS-7535的受試者第29天時(shí)的體重自基線(xiàn)平均下降4.38kg。
新興創(chuàng)新藥企先為達(dá)生物在年會(huì)上展示公布新型GLP-1受體激動(dòng)劑Ecnoglutide的多項(xiàng)研究積極結(jié)果。據(jù)先為達(dá)生物官方公眾號(hào)介紹，一項(xiàng)針對(duì)Ecnoglutide(XW003)在成年肥胖患者中的開(kāi)放標(biāo)簽、陽(yáng)性對(duì)照的臨床二期療效評(píng)估研究顯示，治療26周后，Ecnoglutide 1.2mg、1.8mg和2.4mg組的受試者體重分別較基線(xiàn)降低11.5%、11.2%和14.7%。
先為達(dá)生物還提到，今年年初啟動(dòng)Ecnoglutide中國(guó)Ⅲ期注冊(cè)臨床試驗(yàn)的受試者招募，包括評(píng)估周注射劑Ecnoglutide在成年超重/肥胖患者(最高劑量為2.4mg)的安全性和有效性，試驗(yàn)?zāi)壳熬淹瓿扇渴茉囌呷虢M，預(yù)計(jì)將于2024年獲得頂線(xiàn)數(shù)據(jù)。
GLP-1研發(fā)冷思考：競(jìng)爭(zhēng)激烈，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)不容忽視
華創(chuàng)研報(bào)指出，2022年全球GLP-1RA銷(xiāo)售額已超過(guò)220億美元，國(guó)內(nèi)的銷(xiāo)售額也接近60億元。面對(duì)如此巨大的市場(chǎng)前景，即使終止了某一款藥的研發(fā)，但藥企們并未完全放棄GLP-1管線(xiàn)的布局。
輝瑞在官宣終止的同時(shí)也表示，將繼續(xù)推進(jìn)另一款每日兩次口服GLP-1激動(dòng)劑Danuglipron的臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃，還在開(kāi)發(fā)該藥每日一次的口服版本。阿斯利康的產(chǎn)品管線(xiàn)中依然包括GLP-1類(lèi)藥，包括每周一次的GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑AZD9550。
醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前全球有超過(guò)150款GLP-1新藥在研。Insight數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，目前國(guó)內(nèi)已有112款GLP-1新藥進(jìn)入臨床階段。在潛在競(jìng)爭(zhēng)激烈，而數(shù)據(jù)不佳的情況下，跨國(guó)藥企主動(dòng)棄子，也就不難理解。
有醫(yī)藥行業(yè)人士向澎湃新聞?dòng)浾弑硎?，幾款藥物的終止不會(huì)否定一大類(lèi)藥物的價(jià)值，但某種程度上，這盆“冷水”反而讓藥企乃至整個(gè)行業(yè)得以更加理性地看待GLP-1類(lèi)藥物，要慎重布局，避免進(jìn)入PD-1腫瘤藥“內(nèi)卷”式的局面。
積極的減重效果是GLP-1研發(fā)企業(yè)的底氣，但對(duì)于患者而言，對(duì)這類(lèi)藥物的安全性仍要持慎重的態(tài)度。
近期，歐盟藥品監(jiān)管局(EMA)提示GLP-1藥物可能存在致甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，要求相關(guān)藥企于7月26日前提交更多信息。EMA還表示，已經(jīng)加強(qiáng)對(duì)GLP-1治療的審查。
此次風(fēng)險(xiǎn)提示波及諾和諾德、禮來(lái)、阿斯利康、賽諾菲等多家藥企，適應(yīng)證包括糖尿病、減重。EMA表示，GLP-1類(lèi)藥物用于減重是否也會(huì)存在像糖尿病患者使用時(shí)一樣會(huì)增加患甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)仍需試驗(yàn)證明。
諾和諾德是目前唯一擁有減肥適應(yīng)證GLP-1類(lèi)藥物的企業(yè)，對(duì)于上述風(fēng)險(xiǎn)提示，該公司回應(yīng)稱(chēng)，試驗(yàn)和上市后監(jiān)測(cè)的安全數(shù)據(jù)并未發(fā)現(xiàn)該藥物與甲狀腺癌之間存在因果聯(lián)系，已收到歐盟藥品監(jiān)管局要求提供有關(guān)藥物的信息，并將對(duì)有關(guān)該問(wèn)題的所有相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行徹底審查。
實(shí)際上，甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)并不是一個(gè)新問(wèn)題。以諾和諾德司美格魯肽為例，其說(shuō)明書(shū)列出了9大類(lèi)不良反應(yīng)，涉及免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)等。FDA在獲批該藥的減肥適應(yīng)證時(shí)還特別提醒，該藥的處方信息包含一個(gè)黑框警告，告知醫(yī)療專(zhuān)業(yè)人員和患者存在甲狀腺癌的潛在風(fēng)險(xiǎn)。此外，該藥不能應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌個(gè)人史或家族史的患者。
此前，有國(guó)內(nèi)醫(yī)生也曾向澎湃新聞?dòng)浾邚?qiáng)調(diào)，GLP-1類(lèi)藥物屬于處方藥，使用前需要對(duì)患者進(jìn)行用藥前評(píng)估，其使用也存在禁忌證，比如患有甲狀腺髓樣癌病史或者家族史的患者，以及2型多發(fā)性?xún)?nèi)分泌腺瘤病的患者都不建議使用。
上述醫(yī)藥行業(yè)人士認(rèn)為，新藥研發(fā)向來(lái)“九死一生”，減肥藥自帶一定的消費(fèi)屬性，受眾群體較大，有效性之外，安全性也不容忽視，這些都需要藥企依靠扎實(shí)的研究結(jié)果來(lái)證明。
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責(zé)任編輯：Rex_28
